A hemofília öröklésmenetének bemutatása és igazolása
Az előző bejegyzésben láttuk, miként söpör végig a vérzékenység Európa uralkodó házaiban. De mi ennek a magyarázata?
Ma már tudjuk, hogy a hemofília az egyik nemi kromoszómán, - az X kromoszómán- keresztül öröklődik. Ezen a kromoszómán található ugyanis annak a véralvadásban kulcsszerepet játszó faktornak a (faktor VIII.) génje, melynek mutációja a hemofília A-t okozza. Ez a mutáció csökkent, vagy néha teljesen hiányzó faktormennyiséget eredményez.
Minden embernek 46 kromoszómája van, ebből 2 nemi kromoszóma. Egyiket anyánktól, másikat apánktól kapjuk, „örököljük”. Ezen két nemi kromoszóma neve X és Y kromoszóma.
A lányoknak két darab X kromoszómájuk van, ezért őket XX-szel jelöljük. A fiúknak egy X és egy férfi Y nemi kromoszómájuk van. Őket ezért XY-nal jelöljük.
A lányok a 2db X nemi kromoszómát a fentieknek megfelelően anyjuktól (ők is ugye XX-ek) és apjuktól (ők XY-ok k férfiak lévén) kapják. Egyet-egyet.
A fiúk az Y kromoszómát kizárásos alapon csak apjuktól (XY) kaphatják, míg anyjuktól (XX) valamelyik X-et kaphatják.
Visszatérve a betegség öröklésmenetére még annyit fontos megjegyezni, hogy nemcsak, hogy az a specialitása ennek a betegségnek, hogy nemi kromoszómához kötötten öröklődik, hanem az is, hogy ún. „recesszív” módon. Ha egy betegség recesszív módon öröklődik, az annyit tesz, hogy a betegség klinikailag, azaz tünetileg csak akkor jelenik meg, ha mindkét szülőtől a hibás gént kapjuk.
A recesszívitás jelen esetben azért lehetséges, mert ha lánynál, aki ugye anyjától és apjától is X-X-et kap (XX), csak az egyik kromoszóma tartalmazza a mutációt, ami csökkent faktorműködést eredményez önmagában. Ilyen esetben azonban a másik hibátlan X kromoszóma normálisan működő génje által kódolt VIII-as faktor mennyisége kompenzálja a hibás X kromoszómán levő mutáns gén csökkent mennyiségű VIII-as faktorát. Ezzel ugyan nem olyan mennyiségű lesz a VIII-as faktor a vérben, mint egy olyan XX lányban, ahol egy mutáns gén sincs, de elegendő ahhoz, hogy a hordozó lány (akinek csak egyik kromoszómáján van hiba) gyakorlatilag tünetmentes legyen, és ne legyen vérzékeny. Természetesen a hibás kromoszómát így is tovább tudja adni. Ezért nevezhetjük őt a vérzékenység szempontjából tünetmentes hordozónak.
A fiúk viszont bajban vannak, ha rossz X-et kapnak. Az ő genotípusuk XY. Ha ott az X-en rossz gén van, akkor az Y nem tud kompenzálni, mert azon normális esetben sincs rajta a VIII-as faktor génje. Így a fiúk a lányokkal ellentétben, ha anyjuktól a „rossz” X kromoszómát örökölnek, akkor klinikailag is vérzékeny, beteg gyermekek lesznek.
A gyakorlatban tehát: Ha a lány utódban anyától (XX) vagy az apától (XY) kapott egyik X kromoszóma nem, csak a másik hordozza a mutációt, azaz a hibás gént, akkor az utódok tünetmentesek lesznek, mert a mutációt nem hordozó X kromoszóma (innentől: X) kompenzálja a mutációt hordozó X kromoszómát (innentől: X). Ez jelenti a lányok szerencséjét és a fiúk tragédiáját.
A fenti királyi családokban ezért volt mindegyik lány egészséges függetlenül attól, hogy valójában volt hibás génjük (Pl.: Aliz, Beatrix, Victoria Eugénia stb.). Ezt a hibás gént az X kromoszómával azonban később tovább adták fiaiknak, akik sajnos a fentiek értelmében mindenképpen betegek lettek (Pl.: Frederick, vagy Alekszej cárevics), mivel az Y kromoszóma nem tud kompenzálni. A fiú XY lesz, azaz beteg, vérzékeny. Ez a beteg fiú (XY) pedig lányának majd biztosan tovább adja a beteg X-et (egy lány ugyanis apjától és anyjától is X-et kell, hogy kapjon, hogy lány: XX legyen, de az apáknak mindig csak egy X-ük van, itt pedig ez egy hibás X). Vagyis a beteg apa lánya XX lesz, aki csak hordozó, klinikailag nem beteg a másik hibátlan X kompenzálása miatt.
Ha a fenti vérzékeny apának (XY) viszont fia lesz, az jól jár, mivel egy fiú az apától csak Y-t kaphat, ezért ő biztos nem kaphatja meg az apai beteg X-et. Fiú az X-et csak anyjától (XX) kaphatja, így ez a fiú (XY), nem lesz se vérzékeny sem hordozó.
A fiúk logikusan az X kromoszómájukat anyjuktól kapják, ami ha hordozza az betegséget, azaz XX, akkor a fiú vérzékeny lesz (XY).
Ha fiúk a hordozó anya (XX) mutációt nem hordozó X kromoszómáját kapják, akkor ezek a fiúk (XY) egészségesek lesznek.
A fentiekből következik az, hogy a vérzékeny férfiak (XY), mindig csak lányuknak adhatják tovább a beteg X-et, akik XX lesznek: hordozók, de egészségesek. Fenti példánkban így történt ez a vérzékeny Lipóttal (XY), akinek egészséges, de hordozó lánya Aliz, Teck hercegnője (XX) és egészséges és nem hordozó fia (XY) született. Ez a generáció tehát nem mutatta, csak Alizban „hordozta” a vérzékenységet.
Aliz (XX) azonban fiának, a korán meghalt Rupert Viscount Trematonak sajnos a beteg X kromoszómáját adta át, így a fiú XY, azaz vérzékeny lett. Így ugrott át ebben az esetben a vérzékenység 1 generációt és betegítette meg a nagyapát és fiú unokáját.
Viktória királynő lányának, Aliznak (ez nem az előző Aliz!), beteg fia született, Frederick (XY), ezért Aliz csak XX lehetett, máskülönben nem kaphatott volna a vérzékeny gyermek beteg X-et. Apjától IV. Lajostól Frederick fiú lévén (XY), ugyanis biztosan csak Y-t kaphatott.
Szintén ennek az Aliznak (XX) a hesseni nagyhercegtől született még két lányuk. Irén és Alexandra. Lányok lévén nyílván egészségesek. De vajon hordozók-e ezek a lányok? Mivel ebben a korban még nem volt genetikai vizsgálat, ezt csak utólag, az utódok segítségével lehet kikövetkeztetni. Mint láttuk a fenti történetben Irénnek 2 beteg fia is született: porosz Henrik és porosz Valdemár, akik vérzékenyek voltak, azaz: XY-ok. Mivel fiú csak anyjától kaphat X-et, ami itt nyílván hibás X volt, ezért Irénnek hordozónak kellett lennie: XX-nek. Tehát a beteg fiúk nagymamája, Aliz, akiről tudtuk, hogy XX volt, a beteg X-et adta tovább Irén lányának, és nem az egészséges X-et. Ez az a beteg X pedig Irén révén a 2 porosz fiúba került: XY.
|
Az X-nemi kromoszómához kötött recesszív öröklődés sémája |
A fenti eset történt meg Alexandránál is. Mivel az ő fia, a cárevics vérzékeny volt, ezért az örökös genotípusa csak XY lehetett, tehát anyjától biztosan beteg X-et kapott. Vagyis Alexandra XX volt. Aliztól tehát ő is a beteg X-et kapta és nem a hibátlant. Így jutott el tehát a Viktória királynőben spontán kialakult mutáció II. Miklós orosz cár fiához, aki ezért hemofíliás lett.
Viktória királynő legfiatalabb lánya, Beatrix, Battenberg hercegéhez ment feleségül és három fiúk közül kettő vérzékeny lett. Ez csak úgy lehetett, hogy a fiúk anyjuktól mutációt hordozó X-et kaptak. Így lettek XY, vérzékeny gyermekek. Mindezekből az következik, hogy Beatrix ugyan klinikailag egészséges, de hordozó (XX) volt.
Beatrix (XX) lánya, Viktória királynő (XX) unokája, Viktória Eugénia vajon megkapta anyjától a beteg X-et? Mivel neki a spanyol királytól, XIII. Alfonztól (XY) beteg fiai: Alfonz korona herceg és Trematon vicomt (XY-ok) születtek, ezért Viktória Eugénia biztosan XX volt. Hordozta tehát a betegséget, még ha ő maga klinikailag egészséges is volt. A vérzékenység így jutott el a spanyol királyi családba is.
Itt jegyezném meg, hogy a fenti eszmefuttatásoknál mindig tudottnak véltük, hogy a beteg vagy hordozó személy házastársa mindig egészséges és/vagy nem hordozó férfi vagy nő volt. Ezt a történelemből a leírásokból bizonyítani is lehet a tünetek leírásából, vagy nem említéséből. Ha valakiről vagy rokonairól nem írták, hogy vérzékeny lett volna, az nyílván nem volt az.
Fentebb sokszor említettem azt, hogyha egy lány hordozó (XX), akkor az azt jelenti, hogy bár tovább tudja adni a betegséget, de ő maga tünetileg nem vérzékeny az egészséges X kromoszómán levő jól működő VIII-as fator génjének kompenzálása miatt. Nagyon ritkán előfordul azonban, hogy még XX esetén is kevés a kompenzáció, és az össz VIII-as mennyiség a vérben még így is kevés. Ebben az esetben már lehetnek tünetei ezeknek a lányoknak is. Mivel a korabeli feljegyzésekből a lányoknál vérzékenységi tünetekről nem olvasunk, ezért náluk a kompenzálást sikeresnek vélhetjük.
Forrás:
http://mhe.hu/files/articles/60_125824.pdf
