A kemoterápiás kezelések jelenleg sajnos a gyorsan osztódó, de egészséges sejteket is komolyan károsítják, ezért lépnek fel olyan mellékhatások, mint a hajhullás, hányás, hányinger és az immunrendszer állapotának általános leromlása. A jövőben ezt úgy lehetne kiküszöbölni, hogy a tumorellenes hatású szerves kismolekulákat kizárólag a daganatsejtek belsejébe juttatjuk be – mondja Mező Gábor, az MTA-ELTE Peptidkémiai Kutatócsoport tudományos tanácsadója, az MTA doktora.
Tumorellenes hatású szerves kismolekulákból, a tumorsejteket célzó irányító peptidekből, valamint az első két komponenst összekapcsoló bifunkciós linkerekből. Az elképzelés a kemoterápia egy célzott formáján alapul, amelynek során – a tumorsejteket célzó irányító peptidek segítségével – kizárólag a daganatsejtek belsejébe próbálják meg bejuttatni a tumorellenes hatású szerves kismolekulákat. A tumorellenes hatóanyagok célzott bejuttatásának koncepciója egyáltalán nem új, azonban az eddigi kutatásokban főleg ellenanyagokhoz kötötték hozzá a tumorellenes hatóanyagokat, de ez az eljárás sajnos – az esetek döntő többségében – eddig nem bizonyult kellően hatékonynak. Az ellenanyagok felismerték ugyan a sejtfelszíni struktúrákat, tumor-antigéneket, a hatóanyag megfelelő mennyiségben történő sejtbe juttatását azonban már csak viszonylag ritkán sikerült elérni. Ezt a problémát szeretnék megoldani azáltal, hogy nem ellenanyagokhoz, hanem kisméretű irányító peptidekhez kapcsoljuk hozzá a vegyülettár tumorellenes kismolekuláit. Egy-két ilyen típusú vegyület is eljutott már klinikai kipróbálás fázisába, de ezeket a vegyületeket egyedi tumorokra fejlesztették ki. Egyelőre az alapkutatási fázisban – labor- és állatkísérletek – van, így a klinikai vizsgálatok még messze vannak. Ha azonban a módszerünk végül hatékonynak bizonyul, akkor végre valósággá válhat a daganatsejtekhez hasonlóan szintén gyorsan osztódó, de egészséges sejtek megkímélése.
Milyen hatóanyagokat tartalmaz pontosan a kialakítandó vegyülettár?
Részben a már jelenleg is klinikai használatban lévő tumorellenes molekulák kémiai módosításával – funkciós csoportok beépítésével – hoznak létre új vegyületeket, részben saját fejlesztésű molekulákat fognak használni. Erre azért van szükség, hogy a különféle hatóanyagmolekulák hozzákapcsolhatóvá váljanak az irányító peptidekhez. Ez utóbbiak részben a már ismert tumorsejtfelszíni receptorokhoz képesek kapcsolódni, részben pedig az ilyen szempontból eddig még nem vizsgált receptorokhoz próbálnak hatékonyan kötődő peptideket tervezni. A kiválasztott peptidek szerkezetét sokszor szintén módosítani kell annak érdekében, hogy a lehető legerősebb kötődést érjük el. A vegyülettár harmadik elemét a linkerek alkotják. Ezek a molekulák általában bifunkciós linkerek, ami azt jelenti, hogy kétféle funkciós csoportot is hordoznak: az egyik tud magához a tumorellenes hatóanyaghoz kötődni, a másik pedig az irányító peptidhez csatlakozik. A kétféle kötést szelektíven próbálják meg kialakítani, lehetőleg „egy-üst” (one-pot) reakcióban. A linkerek feladata az is, hogy amikor a konjugátum bejut a szelektíven megcélzott tumorsejtbe, a linker elhasadjon, és vagy a szabaddá vált hatóanyag, vagy ennek egy aktív metabolitja a daganatsejtben kifejtse hatását.
Milyen daganattípusokon tesztelik jelenleg a vegyülettár elemeit?
Az új hatóanyagok és irányító peptidek vizsgálata és az aktív vegyületek kiválasztása után, a vegyületek különféle kombinációiból előállított konjugátumok tumorsejteken történő tesztelése várhatóan 2018-ban fog megkezdődni, ezt követően pedig az Országos Onkológiai Intézet állatházában zajlanak majd az állatkísérletek. Ez a kutatás nem a leggyakoribb, hanem a legnagyobb halálozási arányt mutató daganattípusokra koncentrál elsősorban. Ezeket a daganatokat jelenleg nem igazán lehet sem kemoterápiával, sem sebészeti eltávolítással vagy sugárkezeléssel meggyógyítani. Ilyen többek között a mindössze 5 százalékos egyéves túléléssel jellemezhető hasnyálmirigyrák, a tüdőrák késői stádiumú fajtái, valamint a már áttéteket is adott melanomák.
Forrás:
